天麻為蘭科植物天麻（Gastrodia elata Bl.）的干燥塊莖，具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)的功效，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)天麻對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療有有益作用。如今全球近百個國家已跨入老齡化社會，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種在老齡人群中易發(fā)的進(jìn)行性認(rèn)知和行為障礙的神經(jīng)退行性疾病，病因復(fù)雜且目前尚無特效藥。天麻中主要化學(xué)成分有酚類、多糖類、甾醇類和有機(jī)酸類等，近年來的研究發(fā)現(xiàn)天麻中的一些成分具有抗AD潛力，但具體的作用機(jī)制還不明確。近日，北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院孫志蓉教授團(tuán)隊(duì)揭示了天麻中酚類小分子化合物天麻素干預(yù)阿爾茨海默病的作用機(jī)制。課題組前期在天麻素降糖作用的研究中發(fā)現(xiàn)，天麻素可減少胰島素受體的泛素化，起到改善胰島素抵抗來治療2型糖尿病的作用，研究結(jié)果為天麻素與泛素化相關(guān)蛋白結(jié)合的研究奠定了基礎(chǔ)，進(jìn)一步探討天麻素對Aβ40誘導(dǎo)的BEND.3細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)與屏障功能及P-gp表達(dá)的影響，明確了天麻素具有改善體外細(xì)胞膜上P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)功能來減少Aβ沉積的作用，并以泛素化相關(guān)蛋白為篩選對象，利用分子對接、分子動力學(xué)模擬和MST實(shí)驗(yàn)佐證，明確了天麻素抑制P-gp泛素化的作用靶點(diǎn)是FBXO15蛋白，通過APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型實(shí)驗(yàn)，證明了天麻素能呈劑量依賴性增強(qiáng)APP/PS1小鼠海馬區(qū)和皮層區(qū)P-gp的表達(dá)，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少Aβ40和Aβ42的沉積，從而有效改善小鼠記憶與認(rèn)知功能，該研究綜合利用RNAi、CO-IP、WB與IF等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，闡明了天麻素可通過與泛素化相關(guān)蛋白FBXO15的相互作用，來抑制P-gp的泛素化，進(jìn)而增加P-gp表達(dá)水平和轉(zhuǎn)運(yùn)活性，使腦組織中的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)入血液中從而發(fā)揮抗AD作用，研究結(jié)果為天麻在干預(yù)AD上的開發(fā)利用提供了研究基礎(chǔ)。
以上研究結(jié)果以“Gastrodin reduces Aβ brain levels in an Alzheimer's disease mouse model by inhibiting P-glycoprotein ubiquitination”為題發(fā)表在Phytomedicine(一區(qū)TOP期刊，IF 6.7)上。中藥學(xué)院博士研究生朱成豪為論文第一作者，孫志蓉教授為通訊作者，該研究得到了國家中藥材產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系項(xiàng)目和陜西寧強(qiáng)縣科技攻關(guān)項(xiàng)目的資助。